中美瑞德西韦试验结果截然相反

2020-04-30
来源:澎湃新闻

  4月29日晚,国际医学期刊《柳叶刀》在线发表了在中国武汉进行的新冠肺炎(COVID-19)抗病毒药物瑞德西韦全球首个随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验结果显示,与安慰剂相比,抗病毒药物瑞德西韦治疗危重症住院患者,并未加快COVID-19的恢复速度,也未降低病死率。

  该研究中采用的研究方法即针对一项新药开展的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验被公认为是最高证据等级的临床研究。此次发表的研究更是由国家呼吸疾病临床研究中心、临床医学研究所、中日友好医院、中国医学科学院北京协和医学院等25家单位的研究人员实施。

  英国爱丁堡大学的John Norrie教授(未参与该研究)在《柳叶刀》同期发表的述评文章中评价到:“这项研究设计合理,是一项双盲、安慰剂对照、多中心随机试验,并且实施良好,具有较高的方案依从性,且极少失访。”

  新冠疫情中瑞德西韦的全球首项随机、双盲、对照多中心试验

  上述研究结果的论文《瑞德西韦用于成人重症新冠肺炎患者:一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验》(Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial)发表于《柳叶刀》。

  在新冠疫情全球大流行的背景下,这个研究是全球第一项关于新冠肺炎抗病毒药物瑞德西韦的随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验研究。4月29日晚,主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬在接受澎湃新闻采访时表示,王辰院士全程指导参与了这项试验设计与进行,试验设计非常完善、在研究过程中执行了最严格的标准、实验结果可信度也是最高的。

  该研究是一项根据中国武汉市十家医院的237名成年人(年龄在18岁及以上)的随机、双盲、对照试验。这237例患者均于今年2月6日至3月12日期间住院,经实验室确认为新冠病毒严重感染的成年人。

  “本试验发现,尽管瑞德西韦安全、耐受性好,但与安慰剂相比并没有显著的益处。”曹彬表示,根据这个研究预期试验设计方案,在中国武汉COVID-19暴发得到有效控制病例减少的情况下,或者在该研究的数据安全监督委员会根据研究方案中设立的终止标准的建议下可以结束研究,并进行数据分析。

  在这项研究中,从2020年2月6日至3月12日,共入组了237名经实验室确诊的重症COVID-19成人住院患者。研究的入组条件是,患者必须在发病后的12天内入组,经胸部影像学检查确认患有肺炎,并且氧饱和度为94%或以下。受试者被随机分组,接受每天一次瑞德西韦输注(158名患者;第1天为200 mg,之后第2-10天为100 mg)或安慰剂输注(79名患者),为期10天。安慰剂组中有1名患者在接受治疗前退出研究。同时,试验中所有患者均接受了标准治疗,包括洛匹那韦–利托那韦、干扰素和皮质类固醇等药物。

  研究初步显示瑞德西韦治疗新冠肺炎重症患者未见临床显著改善

  经严格培训的研究者使用临床状态6分等级量表(范围从出院(得分=1分)至死亡(得分=6分))评价入组28天内临床改善的时间。临床改善定义为与患者的入组等级评分相比至少改善了两分。

  研究发现,两组之间未发现临床改善时间有统计学显著的差异(瑞德西韦组的平均临床改善时间为21天,相比安慰剂组为23天)。方案中还预设了亚组分析,虽然不如主要终点指标重要,但也有助于充分了解该药物的疗效。在发病后10天内接受治疗的患者中,接受瑞德西韦治疗的患者似乎比接受安慰剂的患者恢复得更快(平均临床改善时间为18天VS.23天),尽管也没有统计学显著差异。

  研究显示,随机入组后28天内的病死率两组相似,瑞德西韦组14%(22/158),安慰剂组13%(10/78)。然而,该次要终点的亚组分析发现,在发病后10天之内接受瑞德西韦治疗的患者中的病死率较低,为11%(8/71),而安慰剂组为15%(7/47),但差异没有统计学显著意义。

  同样,对于有创机械通气的持续时间这一次要终点,虽然两组之间无统计学显著差异,但仍可见接受瑞德西韦治疗的患者要短于接受安慰剂的患者 (平均7天 vs 15.5天)。两组在氧疗支持时间、住院持续时间或至出院或死亡时间方面没有显著差异。

  此外,与安慰剂相比,瑞德西韦治疗未显著加快上呼吸道或下呼吸道标本中病毒载量下降(感染者体内存在多少SARS-CoV-2)或降低病毒检出率。

  作者强调了该研究的几个局限性,包括两组患者不显著差别的治疗效果的情况下,并不排除在扩大病例数后存在一定治疗效果的可能性。另外在这项研究中,使用了其他抗病毒药物或者糖皮质激素等药物可能对临床评价构成影响。还有一点是,试验药物是在出现症状12天以内使用,启用时间相对偏晚,如果能在早期进行治疗可能会对减少病毒复制或者减缓病情有帮助。

  福奇:试验显示瑞德希韦显著缩短新冠疗程

  4月29日,美国国家过敏和传染病研究所所长、首席传染病专家安东尼·福奇表示,对瑞德西韦治疗新冠肺炎患者的早期试验结果传出好消息,数据显示该药物可显著缩短新冠肺炎的治疗时间。

  据美国消费者新闻与商业频道(CNBC)4月29日报道,福奇对白宫记者表示,他被告知,瑞德西韦的早期试验数据显示,用该药物治疗新冠肺炎患者,在“缩短康复时间方面具有明显的积极作用”。

  这项试验结果显示,接受瑞德西韦治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者康复速度快31%,康复时间从15天缩短到了11天。

  福奇称这一试验结果“非常重要”,并将其比作1986年的“希望瞬间”。

  “这让我们想起了34年前的1986年,我们那时努力研制抗艾滋药物,但一无所有。我们使用抗疟药物进行了第一项随机安慰剂对照试验,数据证明疗效不高。但这不是最终的结果,因为我们后来以此为基础,之后的每一年都做得越来越好。”

  其他试验、研究结论

  29日,研制瑞德西韦的吉利德公司也表示,该公司一项试验的初步结果显示,至少有50%服用5天剂量瑞德西韦的新冠肺炎患者病情有所改善,超过一半的患者在两周内出院。吉利德公司还表示,美国国家过敏和传染病研究所另一项对瑞德西韦治疗新冠肺炎的试验也显示出“好的结果”,但未提供更多细节。

  另据俄罗斯卫星通讯社报道,本月初在《新英格兰医学杂志》上发表的一项研究也显示瑞德西韦的疗效,研究中有68%的新冠肺炎患者在服用瑞德西韦期间病情有所改善。但是这项研究并非临床试验,而是一项对接受药物治疗患者的数据汇编,没有对照组。进行这项研究的研究人员警告称,关于瑞德西韦对于新冠肺炎的疗效,仍然无法得出结论。

  曹彬回应瑞德西韦中美结论迥异:评价标准不同,美方改过标准

  中国团队针对瑞德西韦治疗新冠肺炎重症患者的临床试验报告发表,得出的结论与美国机构披露的结论差异较大。

  北京时间4月29日晚,国际知名医学期刊《柳叶刀》网站发布由中国团队进行的新冠肺炎抗病毒药物瑞德西韦临床试验结果。研究结果显示,未观察到瑞德西韦联合标准疗法与标准疗法相比有统计学意义上显著的临床获益。

  负责这项研究的中日友好医院和首都医科大学的曹彬教授介绍说:“本试验发现,尽管瑞德西韦安全、耐受性好,但与安慰剂相比并没有显著的益处。”

  这与美方研究机构披露的信息迥异。

  同一天,瑞德西韦的研发药企美国吉利德科学公司(Gilead Sciences, Inc.)也发布声明称,美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)对瑞德西韦的研究,取得了积极的数据,“我们了解到,该试验已经达到了主要终点,NIAID将在即将举行的通报会上提供详细信息。”

  美国国家过敏和传染病研究所是美国卫生及公共服务部所属之国家卫生院(NIH)下辖的27个研究所与中心之一单位。

  针对中美临床试验得出结论差异较大的疑问,瑞德西韦中国临床试验负责人曹彬教授回应澎湃新闻记者称:“这是两项不同的研究,评价标准不一样。”

  曹彬教授向澎湃新闻记者举例称,假设一个人身高1.75米,另一个人身高1.7499米,可以得出第一个人更高的结论吗?如果标准精确到1毫米,那第一个人就更高,如果1毫米忽略不计,那就两个人一样高。原因还是因为评价终点不一样。

  “一开始我们想象瑞德西韦是清华北大的苗子,但是实际上他上不了,家长对他要求太高了。”曹彬说。

  据了解,此次中国团队进行的这项研究,是首个评估了静脉注射瑞德西韦对新冠肺炎成人重症住院患者有效性的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。试验于湖北武汉的10家医院进行。研究在未达到预定的样本量的情况下终止。

  4月29日晚,曹彬在接受澎湃新闻(www.thepaper.cn)采访时曾表示,王辰院士全程指导参与了这项试验设计与进行,试验设计非常完善、在研究过程中执行了最严格的标准、实验结果可信度也是最高的。

  英国爱丁堡大学的John Norrie教授(未参与该研究)在《柳叶刀》同期发表的述评文章中评价到:“这项研究设计合理,是一项双盲、安慰剂对照、多中心随机试验,并且实施良好,具有较高的方案依从性,且极少失访。”

  中美试验方案差异,曹彬:美国NIH一开始用的标准和我们是一样的,它后来改了

  中美的临床试验方案具体有何不同?

  据第一财经日报报道,美国NIH和中国发表在《柳叶刀》的研究与设计均为双盲安慰剂对照临床(RCT),用药方案相同。“但是客观讲,中国瑞德西韦研究设计更加严格,科学性更强。”曹彬教授告诉第一财经记者。从主要终点来看,美国NIH设计的指标为临床恢复时间,中国则是设计了基于6分量表的临床改善时间。“NIH的恢复定义比较宽泛,包括住院,但不需要氧疗、出院(但可能仍有活动受限、需要吸氧),相当于我们的1-2级+回家吸氧。”曹彬教授表示。

  中国科学报此前的一篇报道也提到,中国瑞德西韦重症临床试验入组率低与试验设计对患者入组条件严苛有关——两项临床试验分别要求患者在疾病确诊8天内和12天内没有接受过其他治疗。

  对于这一设计,曹彬曾在公开场合多次表示,中国的两项瑞德西韦临床研究与美国NIH、WHO的试验设计相比,最大的差别就是在治疗窗口期方面用了非常严格的标准,而之所以这样设计,是因为他们发现在12天之内药物介入对于治疗新冠肺炎效果显著。

  “美国NIH一开始用的标准和我们是一样的,它后来改了。”曹彬对澎湃新闻记者说。

  澎湃新闻记者尚未联系到美国NIH方面置评。

  “瑞德西韦有效吗?行,他能上大学,但上不了一本”

  根据中国团队发表在《柳叶刀》上的论文,从2020年2月6日到2020年3月12日,237例经实验室确诊的COVID-19患者被随机分组,158例瑞德西韦组;79例安慰剂组,对照组中的一名患者在接受任何研究治疗前退出,因此未被纳入意向治疗分析。

  研究结果显示,与安慰剂对照组相比,未观察到瑞德西韦可以加快住院COVID-19患者的病情恢复或降低死亡率。此外,病毒学方面,与安慰剂对照组相比,未观察到瑞德西韦可更快降低上、下呼吸道标本中的病毒载量。今后的研究需要确定瑞德西韦在更早期、更高剂量或与其他抗病毒药或SARS-CoV-2保护性抗体联合治疗重症患者是否有效。

  就在《柳叶刀》发表瑞德西韦中国临床数据的同一天,吉利德科学公司向外释放积极信号,公布了两个好消息。

  一是来自美国国立卫生研究院(NIH)的临床试验已经达到主要终点,并且数据积极;二是公布了吉利德开放标签的三期临床试验,试验显示接受瑞德西韦5天疗程的患者与接受10天瑞德西韦疗程的患者的临床改善相似,其中超过一半的患者达到临床痊愈。

  对于中美研究结论的差异,曹彬表示,主要是因为评价终点的不一样。

  “同样的高考分,你能上二本,上不了清华北大,标准不同。你说瑞德西韦有效吗,行,他能上大学,那也算是个好孩子,但是他上不了一本,就这么点事。”曹彬对澎湃新闻记者举了个例子,“一开始我们想象瑞德西韦是清华北大的苗子,但是实际上他上不了,家长对他要求太高了。”

  目前,新冠肺炎还没有被证实有效的特效药。

  瑞德西韦曾被认为是对抗新冠病毒的最有希望的药物,由总部位于美国加利福尼亚州的吉利德科学研发。瑞德西韦已经在治疗非典(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)的治疗上显示出了一些希望,这两种疾病都是由冠状病毒引起。

[责任编辑:董岳昕]
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